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東富龍之推動生物制藥連續生產進行時

前      言
       在傳統的批次生產工藝中,物料在每一步工序操作后統一收集,然后再進行下一工序操作,中間一般存在中間體的儲存和檢測過程。隨著細胞株表達單位的提升以及反應器規模越來越大,需要一種新的生物培養和純化工藝來滿足由于場地和資金等需求帶來的裝備需求!
       連續生產工藝與傳統的批生產工藝相對應,通常定義為多個操作單元高度整合、原料持續輸入系統、終產品持續穩定輸出的生產過程。連續生產工藝充分運用過程分析技術,監控反饋各種相關參數,使整個生產系統始終處于受控狀態。東富龍專業技術服務于生物醫藥,在連續流工藝應用的過程中,為您提供所需要的裝備和耗材,為生物醫藥的發展貢獻專業的智慧。

相比傳統批生產工藝,高度整合的連續生產往往具有更高水平的工藝設計,通常具備下列優勢:

A:避免了批生產工藝中不同操作單元間的停頓與等待,縮短生產周期;

B:工藝集成度與自動化程度高,減少人為犯錯的同時,節約大量人工成本;

C:通過PAT技術,可實時進行相關參數監控與反饋,隨時丟棄不合格物料,降低運營成本;

D:單位-體積產量高,設備占地面積小,公用工程需求量低,廠房利用率高,固定資產投入較低;

E:靈活性高,可根據市場需求快速調整產量;

據了解,全球范圍內至少已有5個產品采用連續生產工藝獲批上市,信息詳見表1。



       其中,Janssen公司的Prezista的連續生產線,是該公司與RutgersUniversity 和Universityof Puerto Rico歷經5年合作研發建設而成,也是全球首個以上市后變更工藝(批生產變更為連續生產)獲批的品種。

       然而,對于生物大分子生產工藝,采用完全意義上的全連續生產工藝仍存在很多技術難題,目前僅能實現部分工序的連續生產。如上游采用灌流工藝,下游采用在線配液配液系統取代傳統配液、連續流多柱位層析代替單柱位層析,目前這三種連續工藝在抗體頭部企業應用較為普遍。

A:上游細胞培養采用灌流工藝(圖1),實現邊補料邊產出。其中交替式切向流過濾(ATF)是目前最受歡迎的細胞澄清工藝。



圖1:兩種常見的灌流工藝(圖文來自網絡)

B:下游緩沖液配制也從最傳統的批次配制,歷經在線稀釋,發展至當下完全意義上的在線配液,實現現用現配,不用不配,大大減少了配液環節的工作量;



圖2:東富龍海崴在線配液系統

C:連續流層析系統,目前,抗體領域已開發了多種連續層析工藝,其中,澄清后的捕獲親和層析,應用連續流層析進行多柱位純化較為廣泛與成熟。



圖3:東富龍海崴連續流層析系統

由于連續工藝在產能管理和成本控制方面的顯著優勢,在抗體領域已經有多個公司正從批生產工藝轉向連續工藝(圖4、圖5、圖6),目前,美國FDA已經批準了約20種使用灌流工藝生產的藥品。



圖4:批次生產



圖5:灌流+批次純化



圖6:灌流+親和連續流層析




圖7:全連續生產工藝

       圖7所示的全連續生產工藝為一種理想化的集成工藝,涉及從細胞培養-澄清-分離純化-除病毒-濃縮換液的原液部分全部操作工序,實現起來存在一定的技術挑戰,目前技術上較為成熟的是局部工序的連續操作(如圖5與圖6)。

       美國FDA一直以來都大力推廣和支持連續生產技術,除FDA多方面的行動和舉措外,美國藥典(USP)也采取系列措施來應對連續生產技術,美國也是目前批準采用連續生產工藝產品上市數量最多的國家。

       歐盟在2003年成立了PAT小組,負責解決PAT實施和監管相關問題,如指南起草和修訂、通用技術文件(CTD)資料審評等。歐盟現有的指南框架,如工藝驗證指南、實時放行檢測指南以及歐洲藥典的過程分析技術等標準,都是支持連續生產技術的實施和監管的。與美國一樣,歐盟也有多個采用連續生產工藝的產品獲批上市。

       中國,近年來,藥審中心已收到部分采用連續生產工藝的品種的進口注冊申報,并就連續生產相關的技術及監管問題與專家代表召開多次技術研討會及溝通交流會,深入了解連續生產的技術和監管趨勢。同時也鼓勵有意愿實踐連續生產的國內制藥企業與具備連續生產經驗的行業專家加強交流,根據需要與藥審中心開展溝通交流,共同解決實踐過程中可能遇到的技術和監管上的問題,共同推動國內先進生產技術的發展。

      根據研究和市場報告,全球連續生物工藝市場預計將從2019年的~67億美元增長到2025年底的~121億美元,復合年增長率為10.37%。

      據了解,國內某些頭部生物藥企正在進行整體連續化生產技術的研發,旨在大幅提高生產效率、降低成本,減少質量偏差,讓質高價優的藥物變得更加可及。

      隨著數據分析和機器學習的進步,未來生物大分子生產,必將實現全自動的生產工藝,全面消除人工干預,提前預測潛在風險與偏差,實現實時放行。

      開發連續工藝意味著需高度整合設備和系統,東富龍作為行業領先的制藥裝備企業、智慧藥廠的交付者,我們的自控團隊和工藝專家,將不變初心,按照“系統化、國際化、數智化”的發展戰略,隨時為國內外廣大藥企提供專業服務。



[參考文獻]

[1]FDA. Advancement of Emerging Technology Applications forPharmaceutical Innovation and Modernization[S]. 2017.

[2]LEE SL,O’CONORTF,YANGX,etal. Modernizing pharma?ceutical manufacturing: from batch to continuous production[J]. JPharm Innov,2015,10(3):191 -199.

[3]BADMAN C,COONEYCL,FLORENCEA,etal. Why we need continuous pharmaceutical manufacturing and how tomake it happen[J]. J Pharm Sci,2019,108:3521-3523.

[4]FDA Voices FDA Budget Matters: Investing in Advanced Domes?tic Manufacturing[EB/OL]. (2018). https:/ /www. fda. gov/ news?events/fda?voices?perspectives?fda?leadership?and?experts/ fda?budget?matters?investing?advanced?domestic?manufacturing.

[5]USP. Exploring Pharmaceutical Continuous Manufacturing[EB/ OL].[2018]. https:/ / www. usp. org/ research?innovation/phar?maceutical?continuous?manufacturing.

[6]Mandate for Process Analytical Technology Team[EB/OL]. (2006).https:/ /www. ema. europa. eu/en/documents/other/mandate?process?analytical?technology?team_en.pdf.

[7]EMA. Guideline on process validation for finished products?infor?mation and data to be provided in regulatory submissions[EB/ OL].(2014). https:/ / www. ema. europa. eu/ en/ documents/ sci?entific?guideline/ guideline?process?validation?finished?products?in?formation?data?be?provided?regulatory?submissions_en.pdf.

[8]EMA. Guideline on Real Time Release Testing[EB/ OL]. (2012). https: // www. ema. europa. eu / en / documents / scientific?guideline/ guideline?real?time?release?testing?formerly?guideline?parametric?release?revision?1_en.pdf.

[9]北京大學連續制造研討會[EB/OL]. (2016). http:/ / www. cpier. pku. edu. cn.

[10]國家藥品審評中心.藥品研發與技術審評溝通交流辦法[S].2018.

[5]藥品連續生產及全球監管趨勢.ChineseJournal of New Drugs 2020,29(13)
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